Akademik Veri Yönetim Sistemi
Erol Tınaztepe Ö. (Yürütücü), Efşin G.
Diğer Resmi Kurumlarca Desteklenen Proje, 2024 - 2025
Üçlü negatif meme kanseri (TNBC), hormon
reseptörlerinin (ER, PR) yokluğu ve HER2 ekspresyonu ile karakterize, oldukça
agresif ve heterojen bir alt tiptir. Bu çalışmada, Hippo sinyal yolunu hedef
alan bir YAP1 inhibitörü olan CA3 ve taksan türevi bir kemoterapötik ajan olan
Docetaksel'in (DOC) tek başına ve kombine antikanser etkileri, TNBC model hücre
hattı MDA-MB231'de araştırılmıştır.
CA3 ve DOC'nin hücre canlılığı üzerindeki kısa süreli etkisi MTT testi, uzun süreli etkisi ise koloni formasyon testi kullanılarak belirlenmiştir. EC₅₀ değerlerine dayanarak, farklı konsantrasyonlarda kombinasyon tedavileri uygulanmıştır. Elde edilen veriler, sinerjik veya antagonistik etkileşimleri belirlemek için Combenefit yazılımı aracılığıyla Loewe aditiflik modeli kullanılarak analiz edilmiştir.
CA3 ve DOC'nin MDA-MB231 hücrelerindeki EC₅₀ değerleri sırasıyla 2,2 μM ve 17 nM olarak hesaplanmıştır. Literatürde CA3'ün, YAP1 inhibisyonu yoluyla çeşitli kanser hücre hatlarında antikanser etkiler gösterdiği bildirilmiştir. Bu çalışmada da CA3 MDA-MB231 hücrelerinde tek başına etkili bir inhibisyon göstermiştir. MTT analizinde ve koloni formasyonu analizi ile kombine uygulamalarda bazı dozlarda önemli sinerjistik etki gözlemlenmiştir. Bazı kombinasyonlarda, önemli bir sinerjizm veya antagonizma tespit edilmeden, aditif (etkileşimsiz) etkiler göstermiştir.
Kombine uygulama deneylerinde belirli doz
çiftlerinde sinerjistik etkilerin gözlemlenmesi, iki ajanın farklı moleküler
hedefler aracılığıyla tamamlayıcı etkiler gösterebileceğini düşündürmektedir.
CA3, YAP1 aracılığıyla transkripsiyonel kontrolü inhibe ederken, DOC mitotik
blokajı tetikleyerek potansiyel olarak birden fazla apoptotik yolu aynı anda
aktive etmiş olabilir. Bu durum, özellikle öldürücü olmayan konsantrasyonlarda
gözlemlenen sinerjistik etkileşimleri açıklayabilir.
Bu çalışma, YAP1 inhibitörü CA3 ile DOC kombinasyonunun, belirli konsantrasyonlarda MDA-MB231 hücre hattında sinerjistik antikanser etkiler ürettiğini göstermiştir. Bu ajanların tamamlayıcı etki mekanizmaları, bu kombinasyonun TNBC'de kemoterapötik etkinliği artırmak için yeni bir yaklaşım sunabileceğini düşündürmektedir. Bununla birlikte, burada elde edilen ümit verici in vitro sonuçların in vivo modeller ve klinik çalışmalarla daha ileri doğrulamalara ihtiyacı vardır.