Akademik Veri Yönetim Sistemi
Sağlıkta Son Trendler, Can Özlü,Mehmet Ali Gedik,Hilmi Sefa Yangal,Aysun Özlü,Aziz Rodan Sarohan,Yaşar Çöpelci, Editör, Akademisyen Yayınevi Kitabevi, Ankara, ss.461-467, 2022
Bölüm 56
Işıl Deniz ALIRAVCI
BULAŞICI HASTALIKLARLA MÜCADELE ETMEKTE İNOVATİF SAĞLIK TEKNOLOJİLERİNİN ROLÜ
GIRIŞ
Bulaşıcı hastalıklar, dünyanın karşı karşıya olduğu en önemli sağlık ve güvenlik sorunlarındandır. Günümüzde nüfus artması ve faal durumun şartlarının farklılaşması bu tür enfeksiyonların ortaya çıkmasına daha çok sebebiyet vermektedir. Sorun beraberinde bazı çözümler getirmiştir ve geçtiğimiz on yılda, bulaşıcı hastalıkları önleme ve kontrol etmede dünya çapında yenilikçi yaklaşımlar ve araştırmalar yapılmıştır (1). Bu yenilikler sayesinde de hastalığın tanı ve tedavisinde izlenen yol geçmişe göre daha dijitalleşmiştir; örneğin, yapay zeka (AI), gen düzenleme, omik ve moleküler teknolojiler sayesinde daha hızlı ve daha doğru aksiyonlar almak istenmektedir. Bu teknolojilerin hastalık yükünü yüzde 6 ile 10 oranında azaltabileceği tahmin edilmektedir. Sağlıkta inovasyon sistemi; ölümcül ve bulaşıcı hastalıklar için tanı, tedavileri ve bu hastalıkların önlenebilmesi için bilim ve teknolojiyi kullanarak interaktif bir süreç oluşturmaktadır Bulaşıcı hastalıkların yükünü azaltmak ve küresel hakkaniyeti sağlamak için inovatif çözümler getirmek ve bu çözümleri ihtiyaçların en fazla olduğu durum ve yerlerde etkili programlara dönüştürmek gerekir (2). BULAŞICI HASTALIKLARIN TANISINDA İNOVATİF TEKNOLOJI İnfeksiyon hastalıklarında temel olan mikrobiyolojik tanı yöntemlerinde sonuç alma süresi önemli ölçüde tedaviyi etkilemektedir. Bu yüzden sonuç alma süresinin kısaltmak için tanı yöntemlerinde yenilikçi yaklaşımlar geliştirilmeye çalışılmıştır. NÜKLEIK ASIT AMPLIFIKASYON TESTI Mikroorganizmaları hızlı ve yüksek düzeyde doğru bir şekilde tespit edebilen rastgele erişimli gerçek zamanlı multipleks nükleik asit amplifikasyon testleri (NAAT’ler) sonuç alma sürelerini azaltmak için kullanılır. Hızla elde edilebilen NAAT sonuçlarından enfeksiyon önleme ve kontrol uygulamalarını olumlu yönde etkileyebilir; örneğin antibiyotik dirençli genlerin belirlenmesiyle uygun tedavinin başlanması gibi sonuçlara neden olur (3). Ancak, bu testlerin her bulaşıcı hastalık için ne kadar etkin olduğu, fizibilitesi, kliniğe maliyeti ve sonucun geri dönüş sürelerinin ne olduğu konusunda belirsizlik vardır (1). Sağlıkta Son Tredler - 454 - YENI NESIL DIZILEME Yeni nesil mikrobiyal genom dizilimi (NGS) daha hızlı, daha erişilebilir ve daha uygun maliyete sahiptir. Genom dizilimi, önemini salgın araştırmalarında şimdiden göstermiştir. İş gücünden ve zamandan tasarruf sağlayan masaüstü dizileyicilerin geliştirilmesiyle NGS günlük enfeksiyon yükünü önleyen kontrol uygulamaları için kullanılabilir. NGS, antibiyotik direncinin hızlı tahmini, karmaşık bakteri populasyonları arasındaki önemli patojenlerin hızlı tespiti ve rutin enfeksiyon sürveyansı için kullanılmaya başlanmıştır (3). CRISPR ILE TANI CRISPR tabanlı sistemler, viral ve bakteriyel nükleik asitlerin saptanmasında gelişmiş hız ve doğruluk sağlar (4,5)]. DETECTR (6,7) ve SHERLOCK (8, 9) olarak bilinen iki benzer tanı sistemi, sırasıyla RNA ve DNA dizilerini saptamak için tasarlanmıştır. İlk adımda, viral veya bakteriyel diziler, klinik örneklerden çoğaltılır. Elde edilen DNA daha sonra ilgilenilen diziyi tanımlayan ve ayıran bir CRISPR/Cas sistemi ile karıştırılır. Bu reaksiyonda kullanılan Cas endonükleaz, ancak hedefine bağlanarak aktive edildikten sonra ayrım gözetmeyen bölünme aktivitesi gösterecek şekilde tasarlanmıştır. RNA (DETECTR) için bu Cas12a, DNA (SHERLOCK) için bu Cas13a’dır (8,9). SHERLOCK ve DETECTR o kadar hassastır ki tek kopya viral tespit yapabilirler. Enzimatik reaksiyonlar 37 ºC’de çalışır ve pahalı termal döngüleyiciler gerektirmezler. Ayrıca hızlıdırlar, test başlangıçla beraber sadece 1-2 saat sürmektedir. Bu nedenlerden, SHERLOCK ve DETECTR Ebola, Zika ve Dengue gibi virüsler için sahada konuşlandırılabilir teşhis araçları olarak kullanılmasına büyük ilgi vardır (5, 10). Son zamanlarda, DETECTR kullanılarak SARS-CoV-2’nin tespiti bildirildi, sadece 45 dakikalık kısa bir sürede yapılan bu test PCR teknikleriyle yapılan testlerle karşılaştırıldığında pozitif testlerde %95, negatif testlerde ise %100 oranın benzerlik göstermektedir (11). Ayrıca CRISPR stratejileri, Yeni Nesil Dizilemenin (NGS) duyarlılığını artırarak, antimikrobiyal dirençli genler gibi klinik örnekler içindeki düşük frekanslı dizilerin saptanmasını kolaylaştırmak için de kullanılabilir (12). OMIK ILE TANI Gelişen teknoloji sayesinde araştırmalarda, bir biyolojik sistemde yer alan tek bir noktayı inceleme yaklaşımı, sistemin bütününü inceleme şekline dönmüştür. Bilimsel çalışmalarda yapılan bu toplu, sistematik incelemeler “omik” kavramını doğurmuştur (13). Omik kavramının kollarından biri olan proteomik, mikrobiyoloji alanında giderek kullanımı artan uygulamalarından biridir. Kültürden ve fenotipik testlerden bağımsız olarak kütle spektrofotometresiyle(MS) ile gerçekleştirilen patojen identifikasyonudur (14). Bu yöntemle oluşturulmuş kütüphaneler sayesinde bakteri identifikasyonu kültürden alınan örnekler kısa bir sürede çok düşük maliyetlere yapılabilmektedir. Geliştirilen ve modifiye edilen MS teknolojileri ile kan kültürlerinde patojen tanımları direkt olarak ve daha hızlı yapılabilmektedir. İdrar yolu infeksiyonlarını da tanımlayabilmekte ve örneklerde bakteriyel toksinlerin varlığını araştırılabilmektedir. BULAŞICI HASTALIKLARIN TEDAVISI VE KONTROLÜNDE İNOVATİF YÖNTEMLER Mobil Sağlık Sistemi Mobil Sağlık (mSağlık) teknolojileri, sağlık hizmeti tüketicilerine bireysel düzeyde destek sağlamak için güçlü bir medya olabilir. Böylelikle tıbbi durumlar sürekli olarak izlenip ilgili veriler toplanır, bu veriler de daha etkili tedavi veya hastalığı yönetebilme planlarını geliştirmek için kullanılır (15,16). Mobil sağlık (mSağlık) telefon, tablet gibi mobil cihazlar üzerinden yapılan sağlık hizmetleri olup yapay zekanın gelişmesi , giyilebilir teknolojiler, 5G’ nin yaygınlaşması, sesli sağlık asistanları gibi uygulamaların gelişmesine paralel olarak ge- xxx - 455 - leceğin en önemli sağlık teknolojileri arasındadır. Sağlık teknolojileri sayesinde dünya ülkelerinin COVID-19 ve gelecekteki salgın hastalıklar için geniş sağlık hizmetleri sorunlarına daha etkili bir şekilde yanıt vermelerini sağlamıştır (17). Özellikle, COVID-19 dijital kişi izleme uygulamaları (örneğin, GPS tabanlı uygulamalar” (18) dünya çapında yaygın olarak kullanılmış ve ülkemizde “Hayat Eve Sığar” uygulaması adıyla da kullanılmaya devam edilmektedir. Sürveyans Kontrolünde Yenilikçi Bir Yol Ortaya çıkan bulaşıcı hastalıkların küresel sürveyansı, endemik hastalıkların insidans oranındaki değişiklikleri hızlı bir şekilde tespit etmeyi ve önceden bilinmeyen salgın potansiyeli olan patojenlerin neden olduğu sendromları derhal tanımayı ve karakterize etmeyi amaçlar (19). Epidemik bir salgında, sağlık sektörünün, salgının yerini, yayıldığı bölge veya bölgeleri, yayılma hızını ve mevcut insan işgücü ve malzemeleri ile bunların yerini doğru ve son derece kısa bir süre içinde bilmesi gerekmektedir. Yeni bir bulaşıcı tehdit tespit edildiğinde, önleyici ve kontrol tedbirlerini uygulamak ve değerlendirmek için hastalığın yayılmasının sürveyansı çok önemlidir (20,21).Teknolojik ilerleme, hastalık izleme çabalarını kolaylaştırmış ve hastalık dinamikleri ve salgın tahmin çalışmaları için matematiksel modeller inşa edilmesini sağlamıştır. İnsan hareketlilik modellerinin daha iyi anlaşılması, SARS ve yeni İnfluenza A/H1N1 virüslerinin yayılmasının simülasyonunu mümkün kılmıştır (22,23). Tanı öncesi verilerin (yani başlıca şikayetler, semptom grupları) elde edilmesini ve istatistiksel analizini içeren sendromik sürveyans, laboratuvar doğrulamasının yapıldığı ve kaynakların sınırlı olduğu ortamlarda yararlı olabilir. Diğer sürveyans yöntemleri arasında ilaç kullanımının, yataklar ve ventilatörler gibi belirli sarf malzemelerin ve özel ürünlere olan talebin izlenmesi yer alır. Personel, ilaç veya arz talebindeki artış, olası bir hastalığın salgınına ilişkin erken uyarıları tetikler (24). Son derece birbirine bağlı bir dünyada bulaşıcı bir hastalığın ne kadar hızlı yayılabileceği defalarca gösterildiğinden, küresel halk sağlığının sağlanması her ulus için öncelikli olmalıdır. Küresel yayılma potansiyeli olan yeni ortaya çıkan bir bulaşıcı hastalık salgınının tespiti, önlenmesi ve kontrolü için sıkı uluslararası iş birliği esastır. Bununla birlikte, erken teşhis, hızlı bir halk sağlığı müdahalesi ile birleştirilmeli ve araştırmalar, küresel müdahaleyi engelleyebilecek engelleri kaldırmanın yollarına odaklanmalıdır (15). 3-D Biyoyazıcı 3-D biyoyazıcı enfeksiyon önleme ve kontrolüne katkıda bulunma potansiyelinin yalnızca başlangıcındadır. Bulaşıcı hastalıklarda gücünü daha yavaş göstermektedir. Biyoyazıcılar sayesinde üretilen antibiyotiklerle emprenye edilen biyouyumlu malzemeler ve insan vücudunda doğal olarak parçalanan özel yapım antibiyotik implantlar basılmaya başlanmıştır (1). Omik ile Tedavi ve Kontrol Epidemiyolojik alanda, omik teknolojileri ile elde edilen veriler ile enfeksiyon kaynağı takibi ve bulaş zinciri hızlı biçimde aydınlatılabilmeye başlamıştır. Örneğin geçtiğimiz yıllarda Haiti’de meydana gelen kolera salgını etkeni kökeninin Güney Amerika’da izole edilen kökenlerden daha çok 2002 ve 2008’de Bangladeş’te salgına neden olan kökenle ile benzeştiği gösterilmiştir (25). Bu da hastalığa mümkün olduğunca etkin çözümler bulunmasını sağlamış ve beklenenden çok daha az soruna yol açmıştır. Salgın büyümeden engellenmiştir (25). Metabolomik incelemeler ile idrar yolu enfeksiyonuna neden olan Escherichia.coli (E.coli)’ ler ile dışkıda yer alan E.coli’lerin karşılaştırılması sonucu üriner sistem infeksiyonu etkeni olan E. coli’lerde yersiniabaktin ve salmokelin üretiminin daha fazla olduğu bu iki molekülün demir tutulmasında önemli rol oynayarak bakteri üremesini ve sağ kalımını desteklediği gösterilmiştir. Bu iki metaboliti hedef alan antibiyotiklerin tasarlanmasının tekrarlayan üriner sistem enfeksiyonları için Sağlıkta Son Tredler - 456 - yeni bir tedavi olabileceği düşünülmektedir (26). İnfeksiyon hastalıklarında konağa ait olarak genetik yapı ve infeksiyona duyarlılık, yatkınlık ya da direnç paternlerinin belirlenmesi, bağışıklık sisteminin değerlendirilmesi, etkenlere ait olarak kültüre bağlı olmayan tanı sistemlerinin geliştirilmesi, virülans faktörlerinin ya da antimikrobiyal direnç paternlerinin daha iyi anlaşılması ile yeni tedavi yaklaşımları ve antimikrobiyal ajanlar geliştirilebileceği öngörülebilir (27). Artan birikim interaktomik çalışmaları için veri sağlamaktadır. Bu sayede örneğin HIV-1 ile enfekte kişilerde klinik olarak yavaş seyirli bireyler üstüne yapılan kapsamlı bir çalışmada nükleer taşıma ve RNA işlemede kilit role sahip KPNA2 ve ATP5G3 genlerinin belirleyici olabileceği, hastalığın ilerlemesinin yavaşlatılması için geliştirilebilecek yeni tedavi yöntemleri için kilit hedefler olabileceği bildirilmiştir (28). Yeni Aşı Tasarlamada İnovaktif Gelişmeler Geçtiğimiz on yıllar, canlı patojenlerin hedeflenen zayıflatma tekniklerinden biyolojik olarak tasarlanmış protein ve peptit antijenlerinin yanı sıra viral vektör ve nükleik asit bazlı antijenlerin verilmesine kadar çok çeşitli yeni aşılama teknolojilerinin geliştirilmesine tanık oldu. Bu teknolojilerin çoğu, son derece umut verici sonuçlar vermiştir (29). Viral vektör ve nükleik asit bazlı aşılar bunlardan biridir. Viral vektör tabanlı aşılar, modifiye edilmiş bir virüs bağlamında kodlanmış bir veya daha fazla antijenin verilmesine dayanır. Bu teknolojide ya canlı (kopyalayan ama genellikle zayıflatılmış) ya da kopyalanmayan vektörler kullanır. 1980’lerden bu yana yürütülen araştırmalar, vektör tarafından konakçı hücrelere aktarılan heterolog antijenleri kodlamak için mühendislik yaparak aşı vektörlerini temel alarak çeşitli virüsler oluşturmuştur (30,31). mRNA, aşılanmış denekte endojen protein üretimi için şablon olarak kullanılan genetik bilginin bir ara taşıyıcısıdır. mRNA aşılarında enfeksiyöz hastalıklara neden olan patojenlere karşı profilaktik olarak iki ana tip RNA kullanılmıştır: 1) Replikasyon yapmayan mRNA 2) Kendi kendini çoğaltan mRNA Replikasyon yapmayan mRNA, tipik olarak E. coli’de üretilen plazmit DNA (pDNA) olan bir cDNA şablonunun in vitro transkripsiyonu ile elde edilir. Reaksiyon bileşenleri (enzimler, serbest NTP’ler, kalıntı pDNA) veya başarısız transkripsiyonel yan ürünler farklı yollarla saflaştırılır ve saf mRNA ürünü elde edilir (32). İn vitro kopyalanan mRNA’nın saflaştırılması, saflaştırılmamış mRNA’ya kıyasla 1.000 kata kadar artan protein üretimi ile gösterildiği gibi hedef hücrelerde üretilen immünojen miktarı için çok önemli görünmektedir (33). Viral proteine ait mRNA, insan vücudunda viral bir proteinin sentezlenmesini sağlar ve bu viral ajanın tanınması ve bir sonraki karşılaşmada bağışıklık yanıtı geliştirerek hastalığa yakalanmaması ya da daha hafif semptomlar görülmesi asıl amaçtır. mRNA aşıları vücudun bağışıklığına doğrudan uyarıcı olur dolayısıyla bu aşıdan elde edilen bağışıklık yanıtı hızlı ve kuvvetlidir. SONUÇ Sağlıkta inovasyonun önemi özellikle COVID-19 salgınının yönetiminde daha belirgin hale gelmiştir. Salgın döneminde hızlı ve güvenilir testlere olan gereksinim artırmış ve laboratuvar biyoteknoloji endüstrisi tetiklenmiştir. Tüm dünya, yüksek duyarlılığa sahip, ulaşılabilir, taşınabilir yeni tanılama ve mücadele yöntemlerinin yararlarının sınanacağı dinamik bir pandemi süreci yaşamaktadır. Bu pandemide tanı ve tedavi algoritmalarında daha zengin ve üretken çözümlerden faydalanılmıştır ve bu çözümlerin daha sonrası için de yol gösterici olacağı kesindir (34,2) Bunlardan dolayı tıbbi alandaki inovasyonlar teşvik edilmeli, sağlık sistemlerinde yaygın kullanılmasına engel olunmamalı ve adil erişim hakkı sunulmalıdır.