FMR1 geni mutasyonlarının fenotipik spektrumu ve genotip-fenotip ilişkisinin değerlendirilmesi
Tezin Türü: Tıpta Uzmanlık
Tezin Yürütüldüğü Kurum: Çanakkale Onsekiz Mart Üniversitesi, Tıp Fakültesi, Dahili Tıp Bilimleri, Türkiye
Tezin Onay Tarihi: 2024
Tezin Dili: Türkçe
Öğrenci: DERYA KAYA
Danışman: Fatma Sılan
Açık Arşiv Koleksiyonu: AVESİS Açık Erişim Koleksiyonu
Özet:GİRİŞ VE AMAÇ: X kromozomu üzerinde yer alan FMR1 geni 5'-UTR bölgesinde polimorfik CGG üçlü tekrarlar içerir. Normalde 5-44 aralığında CGG tekrarı bulunurken, tekrar sayılarının artışı Fragile X ilişkili hastalılara neden olur. Tekrar sayılarının 45-54 arasında olması gri zon, 55-200 arasında olması premutasyon ve >200 olması tam mutasyon olarak sınıflandırılmıştır. Tam mutasyonlar Fragile X sendromu (FXS) ile ilişkiliyken, premutasyonlar Fragile X ilişkili tremor/ataksi sendromu (FXTAS) ve Fragile X ilişkili primer over yetmezliğine (FXPOY) neden olmaktadır. Bu çalışmada FMR1 geninde mutasyon saptanan hastaların fenotipik özelliklerinin retrospektif olarak değerlendirilmesi ve genotip-fenotip ilişkilerinin ortaya koyulması amaçlanmıştır. YÖNTEM: Çalışmaya Çanakkale Onsekiz Mart Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Genetik polikliniğine, Fragile X ilişkili hastalıklar nedeniyle başvuran ve FMR1 geninde mutasyon saptanan hastalar ve aile bireyleri dahil edildi. Dahil edilen katılımcıların FMR1 geni mutasyonları PCR tabanlı FMR1 amplifikasyon ve fragman analizi yöntemi ile belirlendi. FMR1 geninde mutasyon saptanan 60 hasta ve aile üyelerinin klinik bulguları retrospektif olarak poliklinik dosyalarından toplandı. BULGULAR: Hastaların %10'unda tam mutasyon, %30'unda premutasyonlar ve %60'ında gri zon mutasyonları saptandı. Tam mutasyon saptanan erkek hastaların tamamında entelektüel yetersizlik bulunuyordu. Ayrıca hastalarda konuşma bozuklukları (%60), dismorfik yüz bulguları (%40), otizm (%40) ve işitme bozuklukları (%20) bulunuyordu. Premutasyon taşıyan erkeklerde otizm (%50), entelektüel yetersizlik (%16,7), dismorfik yüz bulguları (%16,7) ve makroorşidizm (%16,7) saptandı. Premutasyon taşıyıcı kadınlarda POY (%33,3), tekrarlayan gebelik kayıpları (TGK) (%16,7) ve tremor/ataksi (%8,3) görüldü. Gri zondaki erkek hastalarda dikkat eksikliği (%60), konuşma geriliği (%40), entelektüel yetersizlik (%40), dismorfik yüz bulguları (%40), epilepsi (%40) ve tremor/ataksi (%20) bulguları mevcuttu. Gri zondaki kadınlarda ise infertilite (%19,3), POY (%16,1), adet düzensizlikleri (%9,6), TGK (%6,4), nöromotor gelişim geriliği (%3,2), konuşma geriliği (%3,2), entelektüel yetersizlik (%3,2), epilepsi (%3,2), tremor/ataksi (%6,4) ve parkinsonizm (%3,2) bulunmaktaydı. Tam mutasyonların tamamında mutasyonların premutasyon taşıyıcı annelerinden genişleme yoluyla kalıtıldığı saptandı. Premutasyonlardan tam mutasyona genişleyen en küçük tekrar sayısı ise 87'ydi. SONUÇ: Entelektüel yetersizlik ve otizm spektrum bozukluğunun en sık kalıtımsal nedeni FXS'tir. Tam mutasyonlar erkeklerin hemen tamamını etkilerken, kadınların ise yaklaşık yarısında daha hafif klinik belirtilerle kendini gösterir. FXS'in spesifik olmayan bulguları nedeniyle, risk altındaki erkek ve kadınların FMR1 gen mutasyonları açısından değerlendirilmesi önem taşımaktadır. Aynı zamanda, FXS tanılı hastaların aile bireyleri, asemptomatik olsalar bile premutasyonlar açısından taranmalıdır. Premutasyon taşıyıcıları, FXTAS ve FXPOY kliniğinin erken tanı ve tedavisi açısından takip edilmelidir. CGG tekrar kararsızlığı nedeniyle premutasyon saptanan hastalar ve aile bireyleri sonraki nesiller açısından takip edilmeli ve genetik danışma verilmelidir.