Epilepsi hastalarında kromozomal kopya sayısı değişikliklerinin (CNV) aCGH yöntemi ile retrospektif olarak araştırılması
Tezin Türü: Tıpta Uzmanlık
Tezin Yürütüldüğü Kurum: Çanakkale Onsekiz Mart Üniversitesi, Tıp Fakültesi, Dahili Tıp Bilimleri, Türkiye
Tezin Onay Tarihi: 2019
Tezin Dili: Türkçe
Öğrenci: Burcu Albuz
Danışman: Fatma Sılan
Açık Arşiv Koleksiyonu: AVESİS Açık Erişim Koleksiyonu
Özet:GİRİŞ ve AMAÇ: Epilepsi tekrarlayıcı nöbetler ile karakterize kronik bir beyin hastalığıdır ve dünyada 50 milyondan fazla insanı etkilediği tahmin edilmektedir. Hastalığın yaşam boyu insidansı %3, prevalansı ise yaklaşık %1 olarak bildirilmiştir. Epilepsi, toplumda sık görülen hastalıkların çoğu gibi poligenik ve multifaktoriyel bir hastalıktır. Epilepsi etiyolojisinde genetik faktörler başta gelmekte ve tüm epilepsilerin %40-60'ında genetik nedenlerin majör rol oynadığı düşünülmektedir. Kopya sayısı varyantları (copy number variation-CNV'ler) genomda değişken boyutlardaki artış veya azalmalardır. Bu değişimler, çeşitli genetik analizler ile tespit edilebilmekte olup array tabanlı karşılaştırmalı genomik hibridizasyon (aCGH) yöntemi bunlar arasında sık kullanılanlarından biridir. Yapılan çalışmalarda kopya sayısı değişimleri farklı epilepsi tiplerine sahip hastaların yaklaşık %5-12'sinde bildirilmiştir. Çalışmamızda; epilepsi tanılı hastalarda aCGH verilerinin retrospektif olarak incelenerek; aCGH'in bu hasta grubundaki tanısal veriminin belirlenmesi ve epilepsi etiyolojisindeki yeni aday gen ve CNV'lerin ortaya konması amaçlanmıştır. YÖNTEM: Araştırmamıza, 1 Nisan 2019 tarihine kadar Çanakkale Onsekiz Mart Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Genetik polikliniğine epilepsi tanısıyla başvurup aCGH analizleri yapılmış hasta verileri dahil edilmiştir. Çalışmaya dahil edilen 80 hastanın sosyodemografik, klinik ve laboratuvar bulguları retrospektif olarak incelenmiş ve bu hastaların aCGH ham verileri, retrospektif olarak güncel literatür verileri ışığında yeniden analiz edilmiştir. BULGULAR: Araştırmaya dahil edilen 80 hastanın 16'sında patojenik/muhtemel patojenik CNV saptanmış olup 14'ünde (%17,5) bu CNV epilepsi fenotipi ile ilişkilendirilmiştir. Bunun haricinde 14 ayrı kromozomal bölgede yer alan, 16 tane epilepsi ile ilişkili olabilecek klinik önemi bilinmeyen varyant-VUS CNV tespit edilmiştir. SONUÇ: Araştırmamızda, epilepsi hastalarındaki aCGH analizinin tanısal verimi güncel literatür verilerinden yüksek bulunmuştur. Bunun nedeni, çalışma grubumuzun küçük olması, olguların %56,3'ünde mental retardasyon/global gelişim geriliği fenotipinin eşlik etmesi, %53,8'inde ailede epilepsi tanılı birey öyküsünün bulunması ve özellikle CNV yorumlamasında boyut filtrelemesi yapmamamız olabilir. Dört olguda (%5) 100kb'dan küçük boyutta epilepsi ile ilişkili CNV saptanmış olup bu CNV'ler çalışmamızdaki epilepsi ile ilişkili tüm CNV'lerin %13,3'ünü oluşturmaktadır. Olgularda saptanan epilepsi ile ilişkili patojenik/muhtemel patojenik CNV'ler içerisinde en sık 15q11.2 ve 16p13.3 bölgelerinde duplikasyon ile 16p11.2 bölgesinde delesyon (her biri için %14,2) tespit edilmiştir. Ayrıca çalışmamızda 16 adet VUS CNV saptanmıştır. MACROD2, ADGRB3 (BAI3), SOX8, HIP1, PARK2 (PRKN) ve TAFA2 (FAM19A2) genleri potansiyel epilepsi ile ilişkili gen olarak değerlendirilmiştir. Ayrıca NEDD9, RASAL2 ve TNR genlerinin de epilepsi ile ilişkisine dair daha çok çalışma yapılmasına ihtiyaç vardır. Bunlara ek olarak çalışmamızdaki veriler, mikrodelesyonları epilepsi ile güçlü şekilde ilişkilendirilen 15q13.3 bölgesinin duplikasyonlarının da epilepsi fenotipi ile ilişkili olabileceğini desteklemektedir. Epilepsi hastalarında genetik etiyolojinin aydınlatılması oldukça zor ve karmaşıktır. Çalışmamız, aCGH'in epilepsi hastalarında tanı veriminin yüksek olduğunu göstermiş olup yapılacak daha kapsamlı çalışmalarla epilepsi hastalarında genetik etiyolojide yer alan genlerin aydınlatılmasına katkı sağlayacaktır.