Kanser Tedavisinde Kullanılabilecek, Moleküler Modelleme Tabanlı Yeni Protein Kinaz İnhibitörlerinin Tasarımı, Sentezi ve Etkinliklerinin İncelenmesi
Tezin Türü: Doktora
Tezin Yürütüldüğü Kurum: Çanakkale Onsekiz Mart Üniversitesi, Fen Bilimleri Enstitüsü, Türkiye
Tezin Onay Tarihi: 2019
Tezin Dili: Türkçe
Öğrenci: Ferah CÖMERT ÖNDER
Asıl Danışman (Eş Danışmanlı Tezler İçin): MEHMET AY
Açık Arşiv Koleksiyonu: AVESİS Açık Erişim Koleksiyonu
Özet:Meme kanserlerinin %15-20'sini içeren TNMK, triple negatif (TN) tümörlerin yanısıra östrojen reseptör α–pozitif (Er+) ve HER2+ tümörlerinde sınıflandırılan çok türlü bir hastalık olan agresif tip meme kanserinin bir alt türüdür. EF2-Kinaz (EF2K), üçlü negatif ve pankreas kanserlerini içeren agresif katı tümörlerin tedavisi için ortaya çıkan moleküler bir hedeftir. eEF-2K etkinliğinin artması ile meme, pankreas, yumurtalık, akciğer vb. kanser hücrelerinde tümör büyümesi, yayılması (invazyon ve metastaz), kemoterapiye direnç gelişimi artar. Son zamanlarda eEF-2K hedefli etkili inhibitörlerin geliştirilmesine olan ilgi oldukça artmıştır. Bu çalışmada, eEF2K inhibitörü olabilecek farklı tip çekirdek yapılar (kumarin, kinazolin, oksoindol, fenil üre, 1,2,4-oksadiazol, üçüncül amin, neo-tanshinlakton) ve fonksiyonel gruplar içeren birçok bileşik tasarlanmıştır ve içlerinden en etkin olabilecek 50 adet bileşiğin sentezi gerçekleştirilmiştir. Moleküler kenetlenme, ADMET ve 3D QSAR (PHASE) analizleri gibi hesaplamalı kimya teknikleri kullanılmıştır. Sentezlenen bileşiklerin in vitro western blot ve klonojenik analiz çalışmaları ile ve in vivo ortotopik xenograft mouse klinik öncesi çalışmaları gerçekleştirilmiştir. Düşük (0.1-1 µM) dozlarda etkili olan kumarin kalkon bileşikleri ile boronat ester işlevsel grupları içeren bileşikler, potansiyel inhibitörler olarak bulunmuştur. TNMK ve pankreas hücrelerinde apoptosise neden olduğu belirlenmiştir. Anahtar Kelimeler: eEF2K, TNMK, Pankreas Kanseri, Boronik Bileşikler, In siliko