Alzheimer Tedavisi İçin Yeni Kumarin Türevlerinin Moleküler Modelleme Tabanlı Tasarımı, Sentezi, İn Vitro Enzim-Aktivite Çalışmaları ve Antiproliferatif Etkilerinin Belirlenmesi
Tezin Türü: Yüksek Lisans
Tezin Yürütüldüğü Kurum: Çanakkale Onsekiz Mart Üniversitesi, Lisansüstü Eğitim Enstitüsü, TIBBİ SİSTEM BİYOLOJİSİ ANABİLİM DALI, Türkiye
Tezin Onay Tarihi: 2025
Tezin Dili: Türkçe
Öğrenci: KADİRCAN URAL
Danışman: Ferah Cömert Önder
Açık Arşiv Koleksiyonu: AVESİS Açık Erişim Koleksiyonu
Özet:Bu tez çalışmasında moleküler modelleme yöntemleri ile kumarin esaslı yeni ve etkili inhibitör adayları tasarlanmıştır. Sentezlenen kumarin karboksamit türevlerinin asetilkolinesteraz (AChE) ve bütirilkolinesteraz (BChE) enzimleri üzerindeki inhibitör etkileri in vitro yöntemler ile araştırılmıştır. Sentezi tamamlanan bileşiklerin kimyasal yapıları FTIR, ¹H NMR, ¹³C NMR ve MS teknikleri ile karakterize edilmiştir. Moleküler modelleme çalışmaları sonucunda bileşiklerin AChE ve BChE enzimlerinin bağlanma cebinde yüksek ilgi ile bağlandıkları belirlenmiştir. Sentezlenen bileşikler arasında, AChE-CM4 ve BChE-CM5 kompleksleri daha güçlü bağlanma profilleri sergilemiştir. İn siliko ADME (Absorpsiyon, Dağılım, Metabolizma, Atılım) analizleri bileşiklerin farmakokinetik özelliklerinin genel olarak iyi olduğunu ortaya koymuştur. Moleküler modelleme çalışmaları ile sentezlenen bileşiklerin hedef enzimlerin bağlanma cebinde anahtar amino asitler AChE için Trp84 ve Phe330, Tyr334 ve BChE için Trp82 ve Phe329 ile H-bağı, pi-pi etkileşimleri belirlenmiştir. İn vitro enzim aktivite sonuçlarına göre AChE hedefine yönelik CM4 ve CM8 bileşiklerinin donepezil'den, CM1-CM3, CM5-CM7 ve CM9 bileşiklerinin Takrin'den (1,2,3,4-tetrahidroakridin-9-amin), BChE hedefine yönelik ise CM1-CM9 bileşiklerinin takrin'den daha güçlü inhibisyon etkisi göstermiştir. Ayrıca, CM1 ve CM9 bileşiklerinin meme ve kolon kanseri hücre hatlarında antiproliferatif etkinlik sergilediği bulunmuştur. Bu tez çalışmasından elde edilen veriler ile kumarin karboksamit türevlerinin nörodejeneratif hastalıklar ve kanserin tedavisinde kullanılabilecek yeni inhibitör adaylarının geliştirilmesi açısından umut verici bir potansiyele sahip olduğu belirlenmiştir.