Akademik Veri Yönetim Sistemi
Tezin Türü: Yüksek Lisans
Tezin Yürütüldüğü Kurum: Çanakkale Onsekiz Mart Üniversitesi, Lisansüstü Eğitim Enstitüsü, Fen Bilimleri Enstitüsü, Türkiye
Tezin Onay Tarihi: 2020
Tezin Dili: İngilizce
Öğrenci: ADEM ÖZLEYEN
Asıl Danışman (Eş Danışmanlı Tezler İçin): Tuğba Tümer
Özet:
nflamasyon, canlı organizmaların patojenler, hasarlı hücreler veya kötü yaşam
koşulları gibi zararlı uyaranlara karşı doğal bir bağışıklık tepkisidir. Uzun süreli
inflamasyon artrit, diyabet, astım gibi hastalıkların ortaya çıkması ile ilişkilidir. Bu
nedenle, kronik inflamasyonun inhibisyonu çeşitli hastalıklar için alternatif bir terapötik ve
önleyici strateji olabilir. Steroid olmayan anti-inflamatuar ilaçlar (NSAID'ler), güçlü
analjezik ve anti-inflamatuar etkileri nedeniyle ilaç endüstrisinde en çok reçete edilen ilaç
sınıfıdır. Etki mekanizmaları, siklooksijenaz (COX) enzim-aracılı prostaglandin üretiminin
inhibisyonuna dayanır. Bununla birlikte, NSAID'lerin uzun süreli kullanımı
kardiyovasküler, idrar ve gastrointestinal problem riskini artırır. Bu olumsuz etkilerin
altında yatan sebep, istenmeyen COX-1 enzim inhibisyonudur. Daha ileri çalışmalar,
COX-2 enzimini inhibe ederken COX-1 enzimini sınırlı bir oranda inhibe eden öncelikli
COX inhibitörlerinin, geleneksel NSAID'lere kıyasla güvenli terapötikler olabileceğini
göstermiştir. İkincil neden, araşidonik asit metabolizmasında homeostazın lipooksijenaz
(LOX) yollarına doğru bozulmasıdır. 5-LOX, inflamatuar yanıtta rol oynayan başka bir
enzimdir. 5-LOX yolağının aktivasyonu, gastrointestinala zarar veren aşırı miktarda
lökotrien üretimine yol açar.
Nimesulid, anti-inflamatuar, analjezik ve antipiretik etkilere sahip kanıtlanmış
öncelikli COX-2 inhibitörlerden birisidir. Nimesulidin terapötik etkisi, pro-inflamatuar
prostaglandin ve sitokin üretimlerinin inhibisyonuna dayanır. Bu farmakolojik etkilerin
dışında, nimesulid reaktif oksijen türleri (ROS), nitrik oksit (NO) ve lökotrien B4 (LTB4)
seviyelerini de azaltır. Ayrıca, nimesulid kanser hücrelerinin çoğalmasını, serebral
iskemiyi ve NSAID'lerin neden olduğu ülseri inhibe eder. Bu çalışmada amid/sülfonamid
viii
içeren on yedi adet yeni nimesulid türevlerinin anti-inflamatuar ve antikanser etkilerinin
aydınlatılması amaçlanmıştır.
Bu amaçla bütün bileşikler COX-2/COX-1 enzim aktivitesi üzerine etkileri
açısından taranmıştır. Buna göre, N8 ve N10 bileşikleri, referans ilaç nimesulid ile
karşılaştırıldığında COX-2 enzimi üzerinde daha iyi seçicilik göstermiştir. Ayrıca, hem N8
hem de N10, LPS ile uyarılan COX-2 mRNA ekspresyon seviyesini seçici olarak
düşürürken, COX-1 seviyesi makrofajlarda stabil kalmıştır. Makrofaj hücrelerinde hem
PGE2 salımı hem de nitrik oksit üretimi N8 ve N10 uygulama grubunda önemli ölçüde
baskılanmıştır. Ayrıca bu iki bileşik, IL-lβ ve TNF-α seviyesini istatistiksel olarak anlamlı
ölçüde düşürmüştür. Türevlerin antikanser özelliklerini belirlemek için yapılan tarama
çalışmalarına göre, N17 bileşiği kolon (IC50: 9.24 µM) ve meme (IC50: 11.35 µM) kanser
hücresi hatlarında önemli sitotok özellik sergiledi. Özetle, bu sonuçlar N8 ve N10
bileşiklerinin umut verici anti-inflamatuar ajanlar olabileceğini, sitotoksik N17 bileşiği ise
daha sonraki potansiyel antikanser ilaç gelişimi öncüsü olarak çalışılabileceğini
göstermektedir.